REVISIÓN

Pubertad Precoz Periférica

Peripheral Precocious Puberty

*Natalia Villegas¹, Leticia Serralta¹, Romina Pascheta².

¹Hospital General de Agudos “José María Penna”, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.

²Hospital Provincial de Rosario, Ciudad de Rosario, Santa Fe, Argentina. 

*Correspondencia: lorenanataliavillegas@gmail.com

Conflictos de intereses: las autoras declaran no tener conflictos de intereses.

Fuentes de financiamiento: ninguna

Fecha de recepción: 3 de noviembre de 2025

Fecha de aceptación: 9 de diciembre de 2025

Fecha de publicación:

RESUMEN

La pubertad precoz periférica (PPP), también denominada independiente de gonadotrofinas, se caracteriza por la aparición temprana de caracteres sexuales secundarios debido a la presencia de esteroides sexuales, sin la activación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal. Aunque es menos frecuente que la pubertad precoz central, su diagnóstico oportuno es esencial para evitar alteraciones en el crecimiento, maduración ósea y desarrollo psicosocial. El objetivo de esta revisión es proporcionar una actualización de la fisiopatología, clasificación, diagnóstico y tratamiento de la PPP, integrando la evidencia reciente y los avances terapéuticos; teniendo en cuenta que es una entidad con importante heterogeneidad clínica y etiológica y que constituye un desafío diagnóstico. La identificación precisa de la causa permite un tratamiento dirigido y la prevención de complicaciones.

Palabras clave: Pubertad Precoz Periférica; Gonadotrofina Independiente; McCune-Albright; Quistes Ováricos; Inhibidores de Aromatasa

ABSTRACT

Peripheral precocious puberty (PPP), also known as gonadotropin-independent precocious puberty, refers to the premature development of secondary sexual characteristics caused by steroid hormone production, independent of hypothalamic-pituitary-gonadal activation. Although rarer than the central form, early recognition is essential to prevent growth and psychosocial complications. This review summarizes current knowledge on the pathophysiology, classification, diagnosis and treatment of PPP, emphasizing recent evidence and therapeutic advances; taking into account that this is a condition with significant clinical and etiological heterogeneity that poses a diagnostic challenge. Accurate identification of the cause allows for specific treatment and prevention of complications.

Key words: peripheral precocious puberty; gonadotropin-independent; McCune-Albright syndrome; ovarian cysts; aromatase inhibitors.

INTRODUCCIÓN

La pubertad es un proceso fisiológico complejo que marca la transición de la infancia a la edad adulta. Esta caracterizado por el desarrollo de caracteres sexuales secundarios, aceleración del crecimiento y adquisición de la capacidad reproductiva. La pubertad precoz se define como la aparición de caracteres sexuales secundarios a una edad cronológica inferior a 2,5 desviaciones estándar por debajo de la media para una población determinada. En términos prácticos, se define como la aparición de los caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en las niñas y de los 9 años en los niños.¹ Su clasificación etiológica distingue dos formas principales según su mecanismo fisiopatológico: la pubertad precoz central (PPC) o dependiente de gonadotrofinas, caracterizada por la activación temprana del eje hipotálamo–hipófiso–gonadal (HHG), y la pubertad precoz periférica (PPP) o independiente de gonadotrofinas (pseudopubertad  precoz) resultante de una secreción de esteroides sexuales provenientes de las gónadas, glándulas adrenales, de origen ectópico o fuentes exógenas, sin participación del eje HHG.^2,3

Aunque la PPC es más frecuente, la PPP representa un desafío diagnóstico y terapéutico debido a su heterogeneidad etiológica. Estos incluyen desde tumores gonadales, tumores adrenales, quistes ováricos funcionales, mutaciones activantes del gen GNAS (síndrome de McCune-Albright) y la exposición exógena a hormonas sexuales.³

La importancia de un diagnóstico oportuno reside en varias razones, algunas patologías como los tumores ováricos o suprarrenales, pueden representar condiciones potencialmente graves que requieren intervención quirúrgica urgente. Por otra parte, la exposición prolongada a esteroides sexuales durante la infancia temprana puede resultar en el cierre prematuro de las placas de crecimiento óseo y comprometer la talla final. Debemos tener en cuenta que algunas formas de PPP pueden progresar secundariamente a PPC.⁴

Un concepto importante a definir es que la pubertad precoz es isosexual cuando los signos de desarrollo sexual son consistentes con las hormonas producidas por las gónadas del individuo, mientras que en la contrasexual los signos puberales son inconsistentes con las hormonas producidas por las gónadas del individuo.⁵

Historia y fisiopatología

Las primeras descripciones de pseudopubertad datan de mediados del siglo XX, asociadas a tumores ováricos o suprarrenales con producción de estrógenos o andrógenos. En 1936, McCune y Albright describieron la tríada de displasia fibrosa ósea, manchas café con leche y pubertad precoz posteriormente relacionada con mutaciones somáticas⁶.  Estas mutaciones inducen una activación constitutiva de la enzima adenilato ciclasa y producción de AMPc, lo que conduce a  la secreción hormonal autónoma en tejidos afectados⁷.

En los tumores adrenales feminizantes, la sobreexpresión de la enzima aromatasa P450 (CYP19) permite la conversión local de andrógenos a estrógenos, provocando desarrollo sexual precoz en niñas sin elevación de gonadotrofinas⁸. Asimismo, los quistes ováricos autónomos pueden secretar estradiol de manera intermitente, generando episodios de telarca y/o metrorragia⁹.

Clasificación etiológica

1. Origen gonadal

○ Síndrome de McCune-Albright (MAS): Es una condición infrecuente causada por mutaciones activantes del gen GNAS, que resulta de la activación constitutiva de la proteína Gsα con secreción episódica de estrógenos a partir de quistes ováricos⁶.  La triada clásica incluye, manchas cutáneas “café con leche” que suelen ser grandes, con bordes irregulares, hiperpigmentadas y de distribución segmentaria también llamadas en “Costa de Maine” (ver Figura 1); displasia fibrosa poliostótica (ver Figura 2), que puede presentarse como deformidades óseas, fracturas patológicas, anomalías en la marcha y dolor óseo⁵ y endocrinopatias hiperfuncionantes como tirotoxicosis, síndrome de Cushing y/o gigantismo, siendo la PPP la más común⁷. Esta condición en las células ováricas favorece la formación recurrente de quistes foliculares autónomos, uni o bilaterales, que generalmente aparecen y desaparecen en forma cíclica, resultando en niveles fluctuantes de estradiol que favorecen la aparición de telarca y/o sangrados vaginales; incluso pueden estar presentes antes de la aparición de la telarca. Asimismo, pueden presentar aceleración de la velocidad de crecimiento y adelanto de la edad ósea. En este síndrome la PPP puede ser la primer manifestación y, en general, suele ocurrir a edades tempranas, entre los 3 y 4 años^10,11. El diagnóstico de MAS es clínico. La detección de mutaciones es variable y depende del nivel de mosaicismo en el tejido analizado y de la sensibilidad de la técnica utilizada. Los métodos de secuenciación basados en PCR presentan tasas de detección de mutaciones superiores al 80% en tejido lesional y de aproximadamente entre 20 y 30% en linfocitos de sangre periférica.  Si bien la detección de una mutación patógena de GNAS puede ser útil para establecer el diagnóstico, un resultado negativo no la descarta.

○ Quistes ováricos autónomos: Los quistes foliculares funcionantes son la causa más frecuente de PPP en niñas. Pueden aparecer en forma aislada (ver Figura 3) o recurrente y tienden a resolverse espontáneamente, aunque pueden producir importantes cantidades de estradiol, generando signos de estrogenización como telarca (ver Figura 4) e incluso sangrado vaginal¹². No obstante, un subgrupo de estas pacientes pueden progresar a PPC o formar parte del espectro del MAS¹³.

○ Tumores gonadales: Los tumores de las células de la granulosa son los tumores del cordón sexual más comunes en niñas. Son secretores de estrógenos, por lo tanto, pueden producir PP isosexual. La mayoría son del tipo juvenil y suelen presentar un pronóstico favorable luego de la resección quirúrgica¹⁴. El gonadoblastoma frecuentemente se asocia a gónadas disgenéticas en individuos con trastorno del desarrollo sexual.  Sin embargo, un pequeño número de casos surgen en individuos con un cariotipo normal y sin evidencia de trastornos del desarrollo sexual. Generalmente son tumores productores de andrógenos, por lo que pueden generar una PP contrasexual en niñas¹⁵. Los gonadoblastomas son neoplasias no invasivas, pero en individuos que tiene cromosoma y/o parte de él que expresan la proteína específica del testículo codificada en Y 1 (TSPY1) pueden sufrir modificaciones y ser precursores de neoplasias de células germinales más agresivas¹⁶. Por otro lado, los tumores de célula de Leydig y tumores de Sertoli/Leydig producen andrógenos y pueden generar una PP contrasexual en niñas. En los niños, el tumor de las células de Leydig es el tumor del cordón sexual más común, este se manifiesta con aumento del tamaño testicular asimétrico y PP isosexual por exceso de testosterona¹⁷.

2. Origen adrenal

○ Hiperplasia suprarrenal congénita (HSC): Hace referencia a un conjunto de enfermedades autosómicas recesivas producidas por mutaciones que codifican para enzimas esteroidogénicas. El gen CYP21A2 que codifica para la enzima 21 hidroxilasa es el más afectado. La actividad enzimática residual depende del tipo de mutación que afecta al gen y compromete en distintos grados la síntesis de glucocorticoides y mineralocorticoides generando como consecuencia la acumulación de precursores androgénicos. En niñas, el exceso de andrógenos, genera distintos grados de virilización, como pubarca precoz, aceleración del crecimiento, acné, adelanto en la edad ósea e incluso clitoromegalia.¹⁸

○ Tumores Suprarrenales: Pueden producir andrógenos, estrógenos o ambos. La presentación clínica más frecuente es la virilización, manifestada por pubarca precoz, axilarca, agrandamiento del pene en niños o clitoromegalia en niñas, velocidad de crecimiento acelerada con adelanto de la edad ósea, acné, hirsutismo y cambios en la voz¹⁹. Los tumores feminizantes son una causa rara de pubertad precoz isosexual en mujeres. Se ha propuesto que el mecanismo de producción de estrógeno se debe a la aromatización periférica de andrógenos o a la producción de estrógenos del propio tumor. Como ejemplo tomamos el caso de aumento de la actividad de aromatasa en un carcinoma adrenocortical feminizante de un hombre adulto que presentó ginecomastia^8,20.

3. Origen tumoral extraglandular

○ Tumores productores de gonadotropina coriónica humana (hCG): Los tumores productores de hCG causan PPP, generalmente en niños. Una de las hipótesis es que la homología entre LH y hCG permite a esta última activar el receptor de LH en las células testiculares de Leydig y de esta manera aumentar la producción de testosterona generando virilización. Sin embargo, dado que la acción de la FSH es necesaria para el desarrollo del folículo, la acción del hCG por sí sola no podría generar aumento de estradiol, aunque en los últimos 10 años se han reportado algunos casos de PPP por tumores productores de hCG en niñas²¹.

4. Formas idiopáticas o benignas

○ Sangrado vaginal prepuberal (menarca prematura benigna):  Es una condición rara, que se manifiesta como episodios aislados de sangrado en ausencia de desarrollo mamario o pubiano y suele tener curso autolimitado. Su etiología e historia natural aún no están claras. Generalmente no se acompaña de adelanto de la edad ósea²².

5. Hipotiroidismo primario: Se considera que la homología estructural entre la TSH y la FSH permite a la TSH estimular los ovarios, produciendo aumento de estradiol. El síndrome de Van Wyk - Grumbach (combinación de hipotiroidismo primario, pubertad precoz, retraso de la edad ósea y quistes ováricos en las niñas) puede además presentar galactorrea y sangrado vaginal por este mecanismo. En los niños puede causar un agrandamiento testicular prematuro^23,24.
6. Esteroides sexuales exógenos: La exposición inadvertida a andrógenos, estrógenos o disruptores endocrinos, pueden conducir a la pubertad precoz en ambos sexos^25,26.
7. Pubertad precoz familiar o testotoxicosis: es una condición autosómica dominante rara, secundaria a una mutación activante del gen del receptor de la LH (LHCGR,2p21) que estimula la producción de testosterona por parte de las células de Leydig, generando aparición de signos puberales como pubarca, acné y aceleración de la velocidad de crecimiento entre los 2 y 4 años de edad²⁷.

En tabla 1, se resumen las causas etiológicas asociadas a PPP según género.

Tabla 1: Causas etiológicas de pubertad precoz periférica según género.

Niñas	Niños	Ambos
Quistes foliculares funcionantes. Tumores ováricos: ● Tumores de células de la granulomatosa ● Gonadoblastomas ● Tumores de células de Leydig ● Tumores de células de Sertoli/Leydig	Tumores de las células de Leydig Tumores secretores de gonadotropina coriónica humana: ● Carcinoma de células embrionarias ● Coriocarcinoma ● Tumores ectópicos    - Germinoma - Corioepitelioma - Hepatoblastoma - Teratoma presacro - Seminoma	Hipotiroidismo primario Síndrome de McCune Albright Patología adrenal: ● HSC ● Adenoma ● Carcinoma Esteroides Sexuales Exógenos

Diagnóstico

El diagnóstico de la PPP requiere un enfoque sistemático que integre la historia clínica, el examen físico, las determinaciones hormonales, las pruebas funcionales y los estudios de imagen. El objetivo es confirmar la presencia de PPP, diferenciarla de la PPC, identificar la etiología específica y evaluar las consecuencias sobre el crecimiento y la maduración esquelética.

Evaluación clínica

Uno de los desafíos más importantes es diferenciar entre una PPC y una PPP, por lo que la aproximación diagnóstica se debe iniciar con una anamnesis detallada, especificando la cronología temporal de la aparición de los caracteres sexuales. Como una aproximación, la aparición de vello púbico y axilar, el acné, olor apocrino y el hirsutismo, es decir, signos de virilización, debe orientar a descartar patología suprarrenal, mientras que la aparición de telarca y sangrado vaginal nos orienta a la presencia de estrógenos. En la PPP la aparición de los caracteres sexuales no se presenta con la secuencia temporal habitual. La rápida progresión de los signos puberales puede indicar la presencia de tumores gonadales y suprarrenales subyacentes.²⁸

Se debe interrogar sobre síntomas asociados como cefaleas, alteraciones visuales, dolor abdominal o masa palpable, historia de exposición a medicamentos, cremas o productos de uso tópico.

El examen físico debe ser completo y estar orientado a la búsqueda de signos específicos como bocio, manchas cutáneas “café con leche”, examen genital minucioso, evaluación neurológica completa que incluya campo visual y la búsqueda de masas abdominales palpables.²⁸

Estudios hormonales

Valores de testosterona significativamente elevados pueden ser indicativos de neoplasias testiculares, o de origen adrenal tanto en niñas como en niños. Niveles de estradiol en niñas, significativamente elevados, pueden orientarnos a la presencia de un quiste o tumor ovárico.²⁸

Las determinaciones de LH basal ultrasensible constituyen un método de cribado eficiente: valores <0.1 UI/L prácticamente excluyen activación central, con una sensibilidad del 94,7%, valor predictivo positivo del 92,5% y 44 % de valor predictivo negativo^29,30.

El test de estimulación con GnRH es el estándar diagnóstico para diferenciar la forma central de la periférica. Se administra GnRH (100 μg IV) o un análogo de GnRH de acción corta (leuprolide 20 μg/kg SC, máximo 500 μg), y se miden LH y FSH basales y a los 30, 60, 90, y 120 minutos. LH pico <5 IU/L y relación LH/FSH <0,60, indica ausencia de activación del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal.³¹

El perfil hormonal complementario debería incluir: gonadotrofinas, estradiol, testosterona, DHEA-S, 17-OH-progesterona, β-hCG, alfafetoproteina y perfil tiroideo, según la sospecha clínica²⁸.

Estudios por imágenes

- Edad ósea: Necesaria para evaluar la maduración epifisaria. Una edad ósea acorde a la edad cronológica o ligeramente retrasada sugiere variantes benignas. Por el contrario, una edad ósea avanzada (+2 desviaciones estándar por encima de la media para la edad) puede comprometer la talla final²⁸.

- Ecografía pélvica: Permite evaluar el volumen uterino, la morfología y los volúmenes ováricos y la presencia de quistes o tumores. También describe la presencia o no de endometrio. El crecimiento uterino refleja estimulación estrogénica, mientras que el crecimiento ovárico indica estimulación gonadotrófica. Una longitud uterina mayor a 35 cm con una relación cuerpo-cuello >2:1 y engrosamiento endometrial se considera puberal³².

^- Tomografía axial computada (TAC) o resonancia magnética nuclear (RMN): Son indicadas ante la sospecha de masas adrenales, tumores ováricos o tumores productores de hCG. La RMN pélvica proporciona una mejor caracterización de lesiones ováricas, diferenciando entre quistes simples, complejos y tumores sólidos. Tanto la TAC como la RMN abdominal son esenciales para evaluar las glándulas suprarrenales cuando se sospecha tumor suprarrenal^33,34.

^- Gammagrafía ósea, radiografía o TAC ósea: Pueden mostrar displasia fibrosa, especialmente craneofacial⁷.

Para simplificar el proceso diagnóstico, se propone el siguiente algoritmo para pubertad precoz periférica (ver Figura 5).

Figura 5: Algoritmo diagnóstico para pubertad precoz periférica.

PPC: Pubertad precoz central; EO: Edad ósea; SMA: Síndrome de McCune-Albright; HSC: Hiperplasia Suprarrenal congénita; FSH: Hormona folículo estimulante; LH: Hormona luteinizante; 17 OH progesterona: 17 hidroxiprogesterona; DHEAs: Dehidroepiandrostenediona sulfato; TAC: tomografía axial computada; RMN: Resonancia magnética nuclear.

Tratamiento

El objetivo del manejo de la PPP depende estrictamente de la causa subyacente.

1. Síndrome de McCune-Albright

El manejo farmacológico busca suprimir la producción excesiva de estrógenos. Los inhibidores de la aromatasa de tercera generación, como letrozol o anastrozol, bloquean la conversión de andrógenos a estrógenos y han mostrado eficacia en reducir el avance de la edad ósea y la frecuencia de sangrado menstrual³⁵. Sin embargo, su uso prolongado puede asociarse al aumento del volumen ovárico.

Los antiestrogénicos, como el tamoxifeno, modulador selectivo del receptor de estrógenos, es una alternativa útil y económica para controlar los episodios de sangrado y retrasar la maduración esquelética³⁶.

2. Quistes ováricos autónomos

Se recomienda una actitud conservadora inicial, ya que generalmente son benignos y tienden a resolverse espontáneamente (especialmente los quistes simples menores de 5 cm). También se sugiere realizar controles ecográficos cada 4 a 6 semanas. El tratamiento médico (antiestrogénico o inhibidor de aromatasa) puede considerarse ante recurrencias⁷. La cirugía se reserva para casos con complicaciones o sospecha de neoplasia.

3. Tumores ováricos, adrenales o productores de hCG

El tratamiento de elección es la resección quirúrgica completa, que suele normalizar los niveles hormonales y revertir los signos puberales.  En casos de tumores malignos, se complementa con quimioterapia o radioterapia según corresponda²⁸.

4. Formas benignas autolimitadas

En el sangrado vaginal prepuberal, el manejo expectante es suficiente tras descartar trauma, infección o exposición hormonal exógena.³⁷

DISCUSIÓN

La pubertad precoz periférica constituye un desafío diagnóstico por su heterogeneidad clínica y etiológica. El abordaje debe basarse en una evaluación integral que combine anamnesis, evaluación clínica, estudios hormonales y por imágenes. La identificación precisa de la causa permite un tratamiento dirigido y la prevención de complicaciones del crecimiento, pero a pesar de los avances en técnicas de laboratorio e imagen, el diagnóstico puede ser dificultoso.

La diferenciación entre PPP y PPC es generalmente posible mediante el test de estimulación con GnRH, pero dado el riesgo de la activación del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal, requiere reevaluaciones periódicas, sobre todo teniendo en cuenta que una vez activo el eje requiere un cambio del enfoque terapéutico.

Por otro lado, los quistes ováricos funcionales aislados y el SMA pueden tener presentaciones clínicas y de imágenes similares en etapas tempranas, antes de que aparezcan otras características del SMA como la displasia fibrosa, manchas “café con leche” y otras endocrinopatías. No obstante, aunque se pueda realizar el diagnóstico genético molecular del SMA este puede ser dificultoso por el mosaicismo de la mutación GNAS y requerir análisis de tejido afectado.

Los avances terapéuticos con inhibidores de la aromatasa y moduladores del receptor estrogénico han demostrado excelentes resultados en el tratamiento de PPP especialmente en el síndrome de McCune-Albright. Sin embargo, se requiere seguimiento prolongado para evaluar su seguridad y efectos sobre la función gonadal y la densidad ósea a largo plazo.

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