Pubertad precoz central en niñas. Review
Central Precocious Puberty in girls.
Natalia Villegas1, Leticia Serralta 2
1 Médica Endocrinóloga Infantil, 2 Médica Pediatra. Hospital General de Agudos Jose M.Penna. Buenos Aires. Argentina.
lorenanataliavillegas@gmail.com
Conflicto de Interés: los autores declaran no tener conflictos de interés
Resumen: La pubertad precoz, caracterizada por la aparición temprana de caracteres sexuales secundarios, maduración esquelética acelerada y aumento en la velocidad de crecimiento, es una causa frecuente de consulta endocrinológica y representa un desafío diagnóstico. Es fundamental diferenciarla de variantes fisiológicas para iniciar oportunamente tratamiento con análogos de GnRH.
La mayoría de las niñas no presentan una causa identificable asociada, sin embargo es importante descartar etiología orgánica.
Palabras claves: Pubertad precoz. Análogo de GnRH
Abstract: Precocious puberty, characterized by the early onset of secondary sexual characteristics, accelerated skeletal maturation, and increased growth velocity, is a frequent cause of endocrinological consultation and represents a diagnostic challenge. It is essential to differentiate it from physiological variants in order to initiate treatment with GnRH analogues in a timely manner.
Most girls do not have an identifiable associated cause, however it is important to rule out organic etiology.
Key Words: Precocious puberty, GnRH analog,
Introducción
La pubertad es un proceso biológico complejo, que marca la transición de la infancia a la edad adulta, durante el cual se desarrollan caracteres sexuales secundarios, se alcanza la maduración sexual y se obtiene la talla adulta. (1) Este proceso no solo implica cambios hormonales y físicos, sino también cambios conductuales y psicológicos.(2)
El timing y tempo puberal, es decir, el inicio y la evolución de los cambios puberales, es variable y se ha modificado a lo largo de los años. Diversos factores genéticos, biológicos y ambientales influyen en el desarrollo puberal.(3-4-5) Entre los factores ambientales, la obesidad juega un papel importante, ya que el aumento de la grasa visceral genera una serie de cambios hormonales que pueden adelantar la maduración sexual, así como la exposición a disruptores endocrinos. (5-6)
La pubertad precoz (PP) se define como la aparición de signos de pubertad a una edad cronológica inferior a 2,5 desviaciones estándar por debajo de la media para una población determinada. En términos prácticos, se define como la aparición y progresión de los caracteres sexuales secundarios antes de los 8 años en las niñas y los 9 años en los niños, acompañada de la aceleración de la velocidad de crecimiento y adelanto de la edad ósea.(7)
La pubertad adelantada, por otro lado, se refiere a la presentación de caracteres sexuales secundarios entre los 8 y 9 años en las niñas y entre los 9 y los 10 años en los niños. Esta no se considera patológica, sin embargo al igual que la pubertad precoz, puede generar problemas de adaptación o disminución de la talla final.
Historia de la pubertad precoz
El primer caso documentado de PP fue descripto en 1939 donde una niña peruana de 5 años y 6 meses dio a luz a un bebe saludable. Fue llevada a la consulta por aumento del tamaño abdominal, inicialmente se sospechó la presencia de un tumor, posteriormente se diagnosticó un embarazo de 7 meses y se le realizó una cesárea luego 6 semanas del diagnóstico. La niña habría tenido su menarca a los 2 años y 8 meses de edad. (9)
A lo largo de la historia, el timing puberal ha experimentado cambios notables, especialmente en las niñas. Se describe una tendencia secular hacia una pubertad más temprana, particularmente en el último siglo y medio. En el siglo XIX, la edad promedio de la menarca era de alrededor de 17 años, pero a mediados del siglo XX, la edad de la menarca promediaba los 13 años. (3,4,7)
Esta disminución significativa en la edad de la menarca se ha atribuido a diversos factores, principalmente a las mejoras en las condiciones de vida, mejor nutrición y salud general.(7)
Es importante destacar que la obesidad parece estar contribuyendo a esta tendencia hacia un inicio puberal más temprano en las niñas. (10-12)
Esta progresión hacia una pubertad más temprana parece haberse estabilizado en las últimas décadas. La edad promedio de la menarca se ha mantenido relativamente estable en los últimos 50 años. Sin embargo, la edad de inicio del desarrollo mamario en las niñas parece haber continuado disminuyendo en las últimas dos décadas. (7)
Clasificación de la pubertad precoz
Desde el punto de vista fisiopatológico, la PP puede clasificarse en:
Pubertad precoz central (PPC), dependiente de gonadotropinas, que se caracteriza por la activación precoz del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG), con liberación temprana de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y consecuentemente de gonadotrofinas. (8) Por lo tanto, la secuencia de los eventos puberales respeta la sincronización de la pubertad normal y se manifiesta clínicamente con la aparición del botón mamario en niñas y en niños agrandamiento del tamaño testicular a volumen de 4 ml o 2,5 cm de longitud. (7-8)
La PPC puede estar asociada a lesiones del sistema nervioso central, tales como tumores (gliomas, astrocitomas y hamartomas hipotalámicos), infecciones, traumatismos e irradiación. También puede ser desencadenada a partir de una PP Periférica, donde favorecido por el avance de la edad ósea, se activa el eje HHG. (7,8,13)
En los últimos años con el advenimiento de técnicas de estudios de biología molecular, se han descripto causas genéticas asociadas a la PPC, como lo son mutaciones activantes del gen KISS1/KISS1R y MKRN3. (14)
Finalmente, se definen como Idiopáticas a aquellas PPC donde no puede identificarse la causa de la activación del eje HHG, y son más frecuente en niñas
La pubertad precoz periférica (PPP), o independiente de gonadotropinas, se produce por un aumento de esteroides sexuales sin elevación de gonadotropinas.
Dentro de las causas que favorecen el desarrollo de PPP se incluyen las de origen gonadal como tumores ováricos, síndrome de McCune-Albright, las de origen adrenal como la hiperplasia adrenal congénita, tumores adrenales, las de origen ectópico como los tumores secretores de gonadotropina coriónica humana (hCG) y el hipotiroidismo. Así como causas iatrogénicas por exposición a esteroides sexuales exógenos. (8,15)
Además de la PPC y PPP, existen variantes del desarrollo puberal, como la telarquia prematura, definida como desarrollo mamario sin vello pubiano ni aceleración de la maduración ósea (8); la adrenarquia prematura, manifestada clínicamente por la aparición de vello pubico sin otras manifestaciones puberales y por último, la menarquia prematura, que se define como sangrado menstrual sin otros signos puberales, antes de los 10 años. (8,16)
Fisiología de la activación del eje Hipotálamo Hipofisaria Gonadal.
Si bien el mecanismo de activación y funcionamiento del eje HHG, no está totalmente dilucidado, en las últimas décadas se han realizado importantes avances. (17)
La evidencia actual demuestra que la GnRH producida en la eminencia media de manera pulsátil, estimula la secreción de gonadotrofinas hipofisarias, que finalmente actúan en las gónadas, estimulando la síntesis de esteroides sexuales. El estradiol producido en los ovarios, estimula el desarrollo del tejido mamario en niñas, así como el crecimiento y desarrollo de los túbulos seminíferos y la mitosis de las células de Sertoli, generando agrandamiento testicular en niños. (18)
Debemos tener en cuenta, que el eje HHG se encuentra activo en la vida fetal y hasta los primeros 6 meses de vida, cuando empieza a decaer las gonadotrofinas, con excepción de las concentraciones de FSH en niñas que pueden permanecer elevadas hasta los 3-4 años. Este proceso se lo conoce como minipubertad, si bien aún no está totalmente dilucidada su significancia biológica, se lo asocia con crecimiento del falo, el descenso y crecimiento testicular en niños, así como con la maduración folicular en niñas. (18-19)
Posteriormente se genera inhibición de la secreción de GnRH, que se mantiene hasta el inicio de la pubertad. Los mecanismos que gatillan la reactivación de la secreción de GnRH no están del todo identificados, la evidencia indica que existe una compleja interacción entre factores nutricionales, ambientales y genéticos. (18)
A pesar de la conocida secreción pulsátil de GnRH, aún se desconoce dónde se generan estos pulsos. Inicialmente se postuló que un grupo interconectado de neuronas GnRH podría producir sus propios pulsos regulares. (20) Sin embargo, los estudios de cultivos celulares no lograron demostrar una sincronización espontánea entre neuronas.
Existe evidencia que la pulsatilidad de GnRH surge de localizaciones extrínsecas a las neuronas de GnRH. Un mapeo de la actividad eléctrica hipotalámica en monos, reveló una estrecha correlación entre la secreción de LH y la actividad eléctrica en el núcleo arcuato. (21) La co-expresión de neurotransmisores kisspeptina, neurokinina B y dinorfina A, en las neuronas KNDy del núcleo arcuato, sugiere la posibilidad de ciclicidad autocrina o paracrina y las convirtió en las candidatas generadoras de pulsos. (22-23).
Por otra parte, desde hace varios años, diversos autores han descripto la importancia de hormonas periféricas, en la activación y mantenimiento de la actividad del eje HHG. (18)
Entre ellas, la leptina, hormona derivada de los adipocitos que representa un indicador de la reserva de energía y masa grasa corporal; se ha comprobado que su secreción es indispensable para la activación del eje, progresión puberal y mantenimiento de la fertilidad. (24)(25) Se han descripto mutaciones en los genes que codifican para la leptina o su receptor asociadas a hipogonadismo hipogonadotrófico.(26)
La insulina es otra hormona implicada en la activación del eje HHG, no solo por su actividad como regulador de la secreción de leptina, (27) sino también por su actividad directa sobre el hipotálamo.(28) Existe evidencia que el factor de crecimiento insulino símil 1 (IGF-1), que es un homólogo estructural de la insulina, actuaría sobre el hipotálamo regulando la actividad del eje HHG. (29) Por otra parte la Ghrelina, un péptido secretado por células enteroendocrinas durante el ayuno, que tiene efecto orexígeno y pareciera actuar directamente sobre las neuronas productoras de GnRH, inhibiendo su actividad (30)
Yang y colaboradores, demostraron que ayunos prolongados, con balance energético negativo, así como dietas ricas en calorías (balance energético positivo) generan desregulación de las neuronas KNDy del núcleo arcuato. (31)
Por otro lado, alrededor de los 6 años se produce la maduración de la zona reticularis de las glándulas suprarrenales, dando lugar a la liberación de andrógenos suprarrenales, en particular el sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS), marcador de la adrenarca, cuyos signos físicos incluyen vello púbico, vello axilar y olor apocrino y en general se hacen clínicamente evidentes poco después del inicio clínico de la pubertad.(32-33) En ausencia de desarrollo mamario o agrandamiento testicular, estos cambios físicos no indican activación del eje HHG. (7)
Diagnóstico de la pubertad precoz central:
El diagnóstico de pubertad precoz requiere una evaluación integral incluyendo la confección de una historia clínica detallada, con edad de inicio de los signos puberales, antecedentes familiares de pubertad precoz, talla parental y edad de la menarquia materna, así como la presencia de síntomas neurológicos. Durante el examen físico debe evaluarse el estadio de Tanner, antropometría, evaluación de la piel , en búsqueda de manchas café con leche y la exploración neurológica. (34)
El test de estimulación con GnRH o con un análogo sintético como el leuprolide, es considerada la prueba de referencia para el diagnóstico, sin embargo existen variaciones en los valores de corte utilizados. (35) Una concentración máxima de LH > 5 UI/L o la relación pico de LH/pico de FSH ≥ 0.6, son consistentes con la activación del eje HHG. (36)
Actualmente, hay evidencia que la determinación aislada de LH, cuando se utilizan ensayos ultrasensibles, es un excelente parámetro bioquímico para el diagnóstico de PPC, valores > 0.2UI/L puede considerarse puberal. (37-39) Valores menores, no descartan PPC y se sugiere realizar test de estímulo, sin embargo con valores entre 0.3 y 0.83 UI/l cuando la presentación clínica no es concluyente también se sugiere realizar un test de estímulo. (39)
Las determinaciones de estradiol pueden mejorar la sensibilidad de los test de estímulo cuando se realizan entre 18 y 24 hs luego de la prueba. (40)
Los valores elevados de estradiol o testosterona si bien apoyan el diagnóstico, cuando están bajos no lo excluye. (36)
Por otro lado, la ecografía pélvica en niñas permite evaluar el tamaño y las características del útero y los ovarios, así como descartar patología ovárica. El crecimiento uterino refleja la estimulación estrogénica mientras que el crecimiento ovárico, indica estimulación por gonadotrofinas. Una longitud uterina > 35 cm y volúmenes ováricos > 2 ml se las considera puberales. (41)
Durante la infancia, el tamaño uterino se mantiene estable, con una forma cilíndrica y la altura del cuello uterino es mayor que el cuerpo (relación cuerpo/cuello =1:2) Durante la pubertad, se produce un incremento progresivo de la longitud uterina, adquiere una conformación de pera, y la relación cuerpo cuello se invierte (2:1), con evidente engrosamiento endometrial. (42-44)
La radiografía de mano y muñeca izquierda, permite calcular la edad ósea, es una herramienta fundamental ya que permite confirmar el avance en la maduración esquelética asociada a la PP. Generalmente se utiliza como referencia el atlas de Greulich y Pyle, para determinarla.
permite calcular la proyección de talla (45) y resulta esencial para evaluar la respuesta al tratamiento. (39)
La resonancia magnética (RM) nuclear de cerebro con foco en región selar, se realiza para descartar lesiones del sistema nervioso central, se recomienda realizarla siempre en niños y en niñas menores de 6 años. Un metaanálisis realizado en el año 2018 demostró que solo el 1.6% de las niñas tienen alteraciones del sistema nervioso que requieran intervención. (46)
Tratamiento de la pubertad precoz central
El tratamiento de la pubertad precoz depende de su causa y de la edad del paciente.
Hasta la década de 1980, existían tres enfoques farmacológicos para el tratamiento de la PP. El primero de ellos fue el acetato de medroxiprogesterona (MPA), se administraba por vía oral en una dosis de 10 mg por día o en forma de inyección intramuscular de 100 a 150 mg cada 2 semanas. La MPA disminuye los niveles de gonadotropinas en un grado variable,
Las niñas generalmente experimentaban el cese de la menstruación junto con regresión del desarrollo mamario, así como la estrogenización de la mucosa vaginal. Sin embargo, tuvo poco impacto en la maduración esquelética o en la velocidad de crecimiento. (47-48)
Posteriormente se utilizó danazol, un derivado sintético del 2,3-isoxazol de la 17α-etinil testosterona. El primer informe publicado en 1975, involucró a 3 niñas y 2 niños. Si bien las concentraciones de esteroides sexuales disminuyeron, la LH se suprimió de manera inconsistente y no se observó ningún efecto sobre la FSH. (49)
Al igual que el MPA, el danazol resultó ineficiente para la aceleración del crecimiento lineal y la rápida maduración esquelética. También se describieron la aparición de signos de virilización en niñas, especialmente en dosis superiores a 150 mg/m2/día. El tercer agente farmacológico que se utilizó fue el acetato de ciproterona (CA), un esteroide sintético con propiedades antigonadotrópicas y antiandrogénicas. Si bien se comprobó el efecto beneficioso sobre los índices clínicos y bioquímicos de la progresión puberal, así como sobre las tasas de crecimiento y maduración esquelética (50), posteriormente se reportó el riesgo de desencadenar insuficiencia suprarrenal primaria. (51)
En 1981, se describió sobre el uso de un GnRHa de acción prolongada en una niña de 2 años con PPC idiopática. Después de ocho semanas de tratamiento disminuyeron los valores de gonadotropinas y de estradiol.(52)
En los últimos años, ha habido una proliferación de GnRHa disponibles comercialmente que han recibido aprobación regulatoria para su uso en niños con PPC. Todos estos análogos incluyen la sustitución de la L-glicina natural en la posición 6 del decapéptido con un aminoácido isómero D. En algunos análogos, el décimo aminoácido está eliminado, con modificación de la L-prolina natural en la posición 9. Estas sustituciones interfieren con los sitios de acción de la peptidasa y prolongan la vida media de las moléculas.(17)
La exposición prolongada a GnRH, debido a los análogos de GnRH de depósito, genera una
desensibilizar el eje HHG, produciendo supresión puberal transitoria, deteniendo el avance de
la edad ósea, así como frenando el incremento de la velocidad de crecimiento. Debe
advertirse que la estimulación inicial puede generar un ligero aumento del tamaño de las
mamas, así como un breve sangrado uterino. (53)
El leuprolide se comercializa en forma de inyecciones intramusculares mensuales en dosis de 7,5 mg o en inyección subcutánea administrada cada 6 meses a 45 mg. (54)
La triptorelina se comercializa en dosis de 3,75 mg, para la aplicación mensual; 11,25 mg para la formulación trimestral o 22,5 mg cada 6 meses, todas se administran por vía intramuscular. (39)
La eficacia bioquímica puede demostrarse mediante la determinación de LH por un método ultrasensible o LH estimulada, luego de recibir el análogo. La evidencia clínica incluye, desaceleración de la velocidad de crecimiento, falta de progresión e incluso regresión de signos puberales.(39)
Ambos fármacos, han demostrado ser efectivos, seguros y similares en términos de eficacia y tolerancia. (55)
El objetivo del tratamiento, es mejorar el pronóstico de talla y evitar las posibles consecuencias psicológicas de una pubertad temprana.
Conclusiones:
La aparición temprana de caracteres sexuales secundarios, es una consulta frecuente al endocrinólogo infantil. Es fundamental realizar un diagnóstico oportuno, con el fin de individualizar la decisión terapéutica, teniendo en cuenta las características del paciente, el impacto psicosocial y las expectativas de talla adulta.
Bibliografía:
1 World Health Organization https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/infertility
2 World Health Organization. Infertility prevalence estimates, 1990–2021. Geneva: World Health Organization; 2023.
3 Agarwal A, Mulgund A, Hamada A, Chyatte MR. A unique view on male infertility around the globe. Reprod Biol Endocrinol. 2015; 26:37.
4 GBD 2021 Fertility and Forecasting Collaborators. 2024. Global fertility in 204 countries and territories, 1950–2021, with forecasts to 2100: a comprehensive demographic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021.
5 Levine H, Jørgensen N, Martino-Andrade A, Mendiola J, Weksler- Derri D, Jolles M, et al. Temporal trends in sperm count: a systematic review and meta-regression analysis of simples collected globally in the 20th and 21st centuries. Hum Reprod Update. 2023; 29:157-176.
6 Krausz C, Riera-Escamilla A. Genetics of male infertility. Nat Rev Urol. 2018; 15:369-384.
7 Kimmins S, Anderson RA, Barratt CLR, Behre HM, Catford SR, De Jonge CJ, et al. Frequency, morbidity and equity - the case for increased research on male fertility. Nat Rev Urol. 2024; 21:102-124.
8 De Jonge CJ, Barratt CLR, Aitken RJ, Anderson RA, Baker P, Chan DYL, et al. Current global status of male reproductive health. Hum Reprod Open. 2024; Apr 12;2024(2):hoae017. doi: 10.1093/hropen/hoae017. PMID: 38699533; PMCID: PMC11065475.
9 Durairajanayagam D, Agarwal A, Ong C. Causes, effects and molecular mechanisms of testicular heat stress. Reprod Biomed Online. 2015; Jan;30(1):14-27. doi: 10.1016/j.rbmo.2014.09.018. Epub 2014 Oct 12. PMID: 25456164.
10 Hamerezaee M, Dehghan SF, Golbabaei F, Fathi A, Barzegar L, Heidarnejad N. Assessment of Semen Quality among Workers Exposed to Heat Stress: A Cross-Sectional Study in a Steel Industry. Saf Health Work. 2018; 9:232-235.
11 Zhang Y, Zhong L, Xu B, Yang Y, Ban R, Zhu J, et al. SpermatogenesisOnline 1.0: a resource for spermatogenesis based on manual literature curation and genome-wide data mining. Nucleic Acids Res. 2013; 41(Database issue):D1055-62.
12 Rosa-Villagrán L, Barrera N, Montes J, Riso C, Sapiro R. Decline of semen quality over the last 30 years in Uruguay. Basic Clin Androl. 2021; 31:8.
13 Verón GL, Tissera AD, Bello R, Estofan GM, Hernández M, Beltramone F, et al. Association between meteorological variables and semen quality: a retrospective study. Int J Biometeorol. 2021; 65:1399-1414. doi: 10.1007/s00484-021-02112-1. Epub 2021 Apr 8. PMID: 33834291.
14 Chesini F, Abrutzky R, Titto E. Mortalidad por olas de calor en la ciudad de Buenos Aires, Argentina (2005-2015). Cad. Saude Publica 2019; 35(9):e00165218 doi: 10.1590/0102-311x00165218
15 Deng X, Wang Q, Shi C, Wei J, Lv Z, Huang S, et al. Heatwave exposure and semen quality in sperm donation volunteers: A retrospective longitudinal study in south China. Environ Res. 2023; Nov 1;236(Pt 2):116665. doi: 10.1016/j.envres. 2023.116665. Epub 2023 Jul 13. PMID: 37451571.
16 Verón GL, Tissera AD, Bello R, Beltramone F, Estofan G, Molina RI, et al. Impact of age, clinical conditions, and lifestyle on routine semen parameters and sperm kinematics. Fertil Steril. 2018; 110:68-75.e4.
17 World Health Organization. 2021. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. World Health Organization, Geneva, Swtizerland. 6th ed.
18 De Toni L, Finocchi F, Jawich K, Ferlin A. Global warming and testis function: A challenging crosstalk in an equally challenging environmental scenario. Front Cell Dev Biol. 2023; Jan 16;10:1104326. doi: 10.3389/fcell.2022.1104326. PMID: 36726592; PMCID: PMC9885165.
19 Racinais S, Moussay S, Nichols D, Travers G, Belfekih T, Schumacher YO, et al. Core temperature up to 41.5ºC during the UCI Road Cycling World Championships in the heat. Br J Sports Med. 2019; 53:426-429